Escrito por Chandrika Abburi, doctora, UChicago Medicine

Artículo original publicado en línea en «At the Forefront, UChicago Medicine» aquí. 

A pesar de los importantes avances en las pruebas genéticas para la predicción del riesgo seno , las tasas de mortalidad siguen siendo desproporcionadamente elevadas entre las mujeres de ascendencia africana. Esto se debe a menudo a una combinación de factores, entre los que se incluyen la incapacidad de los modelos genéticos actuales para predecir el riesgo con precisión, las tasas más elevadas de subtipos tumorales agresivos y los diagnósticos en fases más avanzadas de la enfermedad.

Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chicago han desarrollado un conjunto de modelos de puntuación de riesgo poligénico (PRS) que han mejorado significativamente la capacidad de predecir el riesgo seno en mujeres de ascendencia africana. Utilizando datos genéticos de más de 36 000 mujeres, el equipo ha creado la herramienta de predicción seno más completa para esta población, que históricamente ha estado desatendida. El estudio se ha publicado hoy en Nature Genetics.

Motivo del fracaso de los modelos de riesgo actuales

La mayoría de las herramientas genéticas actuales para la predicción del riesgo seno se han desarrollado a partir de datos de mujeres blancas de ascendencia europea. Estos modelos funcionan bien para ese grupo, pero a menudo no ofrecen predicciones precisas para las mujeres afroamericanas, especialmente en el caso de subtipos agresivos como seno triple negativo (TNBC).

Una de las razones de esta diferencia es la diversidad genética. Las poblaciones de ascendencia africana presentan una mayor variación en sus genomas, y las diferencias en la frecuencia y la distribución de las variantes genéticas pueden dar lugar a patrones de enfermedad distintos. Los modelos de riesgo elaborados a partir de datos genéticos europeos suelen pasar por alto señales fundamentales presentes en el ADN africano.

Las puntuaciones de riesgo poligénico se determinan analizando el ADN del paciente en busca de «SNP» (polimorfismos de un solo nucleótido), que son el tipo más común de alteración en el ADN. Se producen cuando cambia un solo nucleótido, que es el componente básico del ADN. Es posible que uno o dos SNP no tengan ningún efecto, pero un número mayor de SNP podría modificar el riesgo de padecer cáncer.

«Las puntuaciones de riesgo poligénico funcionaron bien para los estadounidenses de origen europeo, pero no resultaron precisas para las mujeres afroamericanas debido al menor tamaño de la muestra y a la mayor diversidad genética», afirmóDezheng Huo, doctor, catedrático de Ciencias de la Salud Pública y autor principal del estudio. «Al formar un gran consorcio y combinar los datos recopilados por investigadores de 20 instituciones, hemos mejorado significativamente la precisión de la predicción para esta población desatendida».

Crear los modelos adecuados para la población adecuada

A partir de los datos del Consorcio Genético seno y Ascendencia Africana, que incluye a mujeres de EE. UU., el Caribe y África subsahariana, el equipo de investigación dirigido por Huo desarrolló nuevos modelos de PRS diseñados específicamente para mujeres de ascendencia africana. Estas mujeres habían sido diagnosticadas con seno o servían como controles sanos. Elaboraron modelos para cuatro tipos seno : seno en general, seno con receptores de estrógeno positivos (ER+), seno con receptores de estrógeno negativos (ER-) y seno triple negativo (TNBC).

El rendimiento de cada modelo se midió mediante su área bajo la curva (AUC), que refleja la capacidad de un modelo para distinguir entre las personas que desarrollan seno y las que no. El AUC toma valores entre 0 y 1; cuanto más se acerque el valor a 1, mejor será la predicción. El nuevo modelo obtuvo puntuaciones de entre 0,61 y 0,64, mientras que los modelos anteriores se situaban en el rango de 0,56 a 0,58, lo que supone una mejora significativa con respecto a los modelos anteriores.

El equipo también elaboró modelos simplificados para mejorar la facilidad de uso y reducir los costes. Por ejemplo, un modelo desarrollado para el cáncer de mama triple negativo (TNBC) utilizaba solo 162 marcadores genéticos, con un rendimiento equivalente (un AUC de 0,626), lo que lo hacía más práctico para su uso clínico.

«Gracias a una mejor predicción del riesgo, los médicos pueden empezar a realizar pruebas de detección antes en las mujeres con mayor riesgo, adaptar la atención en función del perfil de riesgo específico de cada mujer y detectar los cánceres antes», afirmó Huo.

El estudio reveló que las mujeres que se encontraban en el 1 % superior de las puntuaciones de riesgo tenían un riesgo a lo largo de la vida del 25,7 % de desarrollar seno , mientras que el 1 % superior de la puntuación de riesgo del cáncer de mama triple negativo (TNBC) indica un riesgo a lo largo de la vida del 7,4 % para este subtipo agresivo seno . Los resultados sugieren que las mujeres de alto riesgo podrían beneficiarse de someterse a pruebas de detección ya a partir de los 32 años, en lugar de esperar hasta los 40 o 45 años, según las recomendaciones actuales de las directrices.

La combinación del PRS con los antecedentes familiares mejora la predicción

«Los antecedentes familiares son un factor de riesgo conocido del seno y, al combinarlos con los nuevos modelos de PRS, la predicción resulta aún más fiable», afirmó Huo.

Las mujeres que se encontraban en el 1 % superior de las puntuaciones del PRS y que, además, tenían un familiar de primer grado con seno , presentaban un riesgo a lo largo de la vida superior al 50 %. Este nivel de riesgo podría justificar la realización de pruebas de detección más tempranas y frecuentes, así como intervenciones preventivas como la medicación o el asesoramiento genético.

Para comprobar la precisión de los modelos recién desarrollados, los investigadores los validaron en varios conjuntos de datos independientes, entre ellos el estudio «All of Us» y otros tres estudios en los que participaron mujeres de ascendencia africana. En uno de los grupos, el modelo para el cáncer de mama triple negativo (TNBC) obtuvo un AUC de 0,652, lo que confirma que las nuevas herramientas ofrecen un rendimiento constante en diferentes poblaciones.

Aunque el presente estudio se centró principalmente en personas afroamericanas y mujeres de ascendencia africana occidental, los investigadores destacaron la importancia de seguir investigando, ya que existen diferencias genéticas significativas entre las poblaciones de África occidental, oriental, septentrional y meridional, así como en el conjunto de la población africana.

«Estos modelos avanzados de diagnóstico nos acercan a un futuro en el que todas las personas, independientemente de su origen étnico, tengan las mismas oportunidades de detección precoz, tratamiento eficaz y supervivencia», afirmó Huo.

El estudio, «Modelos mejorados de predicción del riesgo poligénico para los subtipos seno en mujeres de ascendencia africana»,contó con el apoyo de subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación para la Investigación seno y la Fundación Susan G. Komen.

El autor principal del estudio fue James L. Li, estudiante del Programa de Formación de Investigadores Médicos de la Facultad de Medicina Pritzker. Entre los demás autores se encuentran James L. Li, Julian C. McClellan, Wenji Guo, Yijia Sun,^GuiminGao y Olufunmilayo I. Olopade,^dela Universidad de Chicago; Haoyu Zhang, Thomas U. Ahearn, Peter Kraft y Stefan Ambs, del Instituto Nacional del Cáncer, en Bethesda (Maryland); Xiaoyu Wang,^delInstituto Nacional del Cáncer,^enBethesda (Maryland), y^delLaboratorio Nacional Frederick para la Investigación del Cáncer,^deLeidos Biomedical Research Inc., en Rockville (Maryland); Guochong Jia, Jirong Long, Xiao-Ou Shu, Qiuyin Cai, Xingyi Guo, Wei Zheng, Jie Ping, Tuya Pal, Sonya Reid, Ran Tao y Bingshan Li, de la Universidad de Vanderbilt, en Nashville, Tennessee; Peter N. Fiorica, de la Universidad de Buffalo, en Nueva York; Mollie E. Barnard, Julie R. Palmer y Gary Zirpoli, de la Universidad de Boston, en Boston; Yu Chen, de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York (NYU), Nueva York; Montserrat García-Closas,^delInstituto de Investigación Oncológica, Londres, Reino Unido; Jian Gu, Maosheng Huang y Abenaa M. Brewster,^delCentro Oncológico MD Anderson^dela Universidad de Texas, Houston; Jennifer J. Hu, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Miami, Miami; Esther M. John, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, Stanford, California; Katherine L. Nathanson, de la Universidad de Pensilvania, Filadelfia; Barbara Nemesure, de la Universidad de Stony Brook, Stony Brook, Nueva York; Anselm J.M. Hennis, de la Universidad^{de Stony}Brook, Stony Brook, Nueva York, y de la Universidad de las Indias Occidentales, Bridgetown, Barbados; Michael F. Press,^dela Universidad del Sur de California, Los Ángeles; Maureen Sanderson,^delColegio Médico Meharry, Nashville, Tennessee; Dale P. Sandler, Katie M. O’Brien y Clarice R. Weinberg, del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental, en Research Triangle Park, Carolina del Norte; Melissa A. Troester, Andrew F. Olshan y Eboneé N. Butler,^dela Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Carolina del Norte; Song Yao y Christine Ambrosone, del Centro Oncológico Integral Roswell Park, de Búfalo, Nueva York; Adeyinka Falusi, de la Universidad de Ibadán, Ibadán, Nigeria; Timothy Makumbi, del Hospital Mulago, de Kampala, Uganda; Berthe S.E. Mapoko, de la Universidad de Yaundé, Hospital Central de Yaundé, Camerún; Oladosu Ojengbede,^dela Universidad de Ibadán, Nigeria; John Obafunwa, del Hospital Universitario del Estado de Lagos, en Lagos (Nigeria); David V. Conti y Christopher A. Haiman, de la Facultad de Medicina Keck de la USC, en Los Ángeles; y Nilanjan Chatterjee, de la Universidad Johns Hopkins, en Baltimore (Maryland).